血栓是人類健康的一大殺手，但與其他更加引人關注的疾病相比，普通民眾對血栓造成的危害卻知之甚少。僅靜脈血栓栓塞癥(VTE)每年就奪去歐盟地區(qū)50萬人的生命，是該地區(qū)艾滋病、乳腺癌、前列腺癌和交通事故造成的總死亡人數的兩倍多。
目前，以勃林格殷格翰的Pradaxa(dabigatran etexilate)和拜耳的Xarelto(rivaroxaban)為代表的一大批新型藥物正陸續(xù)走向市場，用以治療兩種情況下引發(fā)的血栓：一是手術之后發(fā)生的血栓；二是由心房顫動(AF)引起的血栓。
研發(fā)瞄準華法林不足
新型藥物的開發(fā)目標是，既要在療效和安全性上與華法林媲美，又不會產生藥物間的相互作用，而且最好不需治療監(jiān)測。
在美國，華法林(Warfarin)是目前唯一一只獲得FDA批準，用來預防手術后VTE及心房顫動的口服抗血栓藥物。經過50多年的臨床使用，已被證明是安全有效的。但是，華法林在使用時受到諸多限制，例如該藥與許多常用藥物及食品一起服用時會產生相互作用；該藥的治療作用必須由全科醫(yī)生(GPs)利用國際標準化比率(INR)血液測試方法進行監(jiān)測，以確保病人使用恰當而又安全的劑量。
新型藥物的開發(fā)目標是，既要在療效和安全性上與華法林媲美，又不會產生藥物間的相互作用，而且最好不需治療監(jiān)測。
另外，這些新藥還將與另外一只被證明有效的藥物——賽諾菲安萬特公司生產的enoxaparin爭奪市場份額。enoxaparin在歐洲和美國市場上分別以Clexane和Lovenox品牌銷售。
第一只進入血栓治療市場的新藥是勃林格殷格翰的Pradaxa，該藥于2008年初在歐洲推出。Pradaxa是一種凝血酶直接抑制劑，凝血酶在血栓形成過程中起關鍵作用。Pradaxa被開發(fā)用來取代華法林，自1954年以來，華法林一直是預防醫(yī)院獲得性血栓的標準治療藥物。
緊隨Pradaxa進入市場的是拜耳公司生產的Xarelto，該藥于2008年10月在歐洲上市。Xarelto是一種口服Xa因子抑制劑。目前這兩只藥物已在歐洲及其他一些國家獲得了批準，用來防治全膝關節(jié)或髖關節(jié)置換手術后出現的血栓。勃林格殷格翰和拜耳均已向美國FDA提交了上述兩只藥物的審批申請，但還未獲準在美國市場上銷售。
新藥推廣遇阻
多種因素有可能制約Pradaxa和Xarelto在市場上的擴張。
靜脈血栓栓塞癥(VTE)是深靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)的統稱，危險性最大的是已經接受了全髖關節(jié)置換手術(THR)或全膝關節(jié)置換手術(TKR)的病人。據估計，50%的THR病人以及60%的TKR病人在手術后會發(fā)生血栓。
英國衛(wèi)生經濟協會估計，醫(yī)院獲得性DVT和PE每年讓英國國民保健系統(NHS)在診斷測試、藥品以及病人住院上支出2.228億英鎊的費用。如果將間接費用考慮在內，這一數據將飆升至6.4億英鎊，其中包括每年需要支出4億英鎊為大約25%的病人進行長期治療，這些病人在以后的生活中可能會出現靜脈性腿部潰瘍。
目前，各種因素有可能制約Pradaxa和Xarelto在市場上的擴張。
Decision Resources公司分析師Matthew Killeen表示，已有的治療藥物已經在醫(yī)生腦海中深深扎根，并且受益于大量的臨床數據，所以，要讓醫(yī)生接受新藥并放棄熟悉的老藥將會非常困難。
賽諾菲安萬特開展了卓有成效的營銷活動，其產品Clexane/Lovenox在市場上的滲透率極高。去年，Lovenox在全球各地實現了大約41億美元(合27億英鎊)的銷售額。
此外，Killeen表示，所有抗凝血劑都有可能導致出血，新藥也不例外。如果病人發(fā)生出血，很多老藥可以扭轉這種不良反應，然而，Pradaxa和Xarelto的影響將無法很快扭轉。雖然針對這些藥物的解毒劑正處于臨床前開發(fā)階段，但在短期內還無法提供給病人使用。
價格可能是市場開發(fā)的又一障礙，尤其是在當前的經濟環(huán)境下，各國醫(yī)療保健系統都在強勢推行成本控制戰(zhàn)略，一些價格更為便宜的老藥無疑更為受寵。另外一個市場因素是，預計enoxaparin的生物仿制藥將獲得批準，這將激發(fā)制藥公司對這一治療領域產生更大的興趣，并且有可能降低產品的價格。
其他競品接踵而至
Pradaxa和Xarelto還面臨處于開發(fā)階段的其他競爭性藥物的挑戰(zhàn)。
今年3月，《柳葉刀》雜志發(fā)表的一項名為ADVANCE-2的研究顯示，在預防膝關節(jié)置換手術后出現的VTE上，輝瑞和百時美施貴寶公司開發(fā)的抗凝血劑apixaban(一種高選擇性Xa因子抑制劑)比Lovenox更加有效，而且不會增加出血的危險。據估計，輝瑞和百時美施貴寶公司將在今年向歐洲監(jiān)管部門提交該藥的審批申請。
另外一只處于開發(fā)階段的口服Xa因子抑制劑是由Portola和默沙東公司共同擁有的betrixaban。在對全膝關節(jié)置換手術患者所做的VTE預防試驗中，betrixaban已被證明具有抗凝血作用，并且有希望應用于心房顫動的中風預防。與此同時，betrixaban還是唯一一只對患有腎功能障礙的病人開展臨床試驗的口服抗凝血劑。
阿斯利康正在開發(fā)的Brilinta(ticagrelor)，是一只口服抗血小板藥物，用于防治可能導致心臟病患者發(fā)生中風的血栓。目前，阿斯利康正在等待歐洲和美國監(jiān)管部門對該藥的審批。分析人士預測，到2018年，包括Pradaxa和Xarelto在內，目前處于研發(fā)階段的口服抗凝血劑每年有望產生140多億美元(合90億英鎊)的銷售額。
歐洲市場：一個良好的開局
2009年，Pradaxa和Xarelto在歐洲合計占有10%～15%的市場份額，這無疑是一個良好的開端。
預計Pradaxa和Xarelto都能達到“重磅炸彈”藥物的地位，前者的銷售峰值預計將高達60億英鎊，而后者的銷售峰值大約為20億英鎊。那么，迄今為止，它們的表現如何？
勃林格殷格翰公司的一名發(fā)言人表示，Pradaxa的銷售業(yè)績與公司的預期一致，但他拒絕透露實際數據。至于Xarelto，拜耳在2009財政年度的報告中說，該藥的全球銷售額為2400萬歐元(合2000萬英鎊)。不過，僅在過去的兩年內，Xarelto和Pradaxa已經在全球多個國家上市銷售，因此，現在對這兩只藥物下結論還為時過早。
Killeen表示，2009年，Pradaxa和Xarelto在歐洲合計占有10%~15%的市場份額，這是一個良好的開端，尤其是考慮到矯形外科醫(yī)生較為保守的開方習慣，“然而，我們預計，作為VTE初級預防手段的新穎口服抗凝血劑，其開拓市場的速度將較為緩慢。”Killeen如是預測。
銷售潛力巨大
無論面臨什么挑戰(zhàn)，專家們認為，Pradaxa和Xarelto的銷售潛力巨大，這兩只藥物有可能在市場上各領風騷。
Killeen說：“我們仍然期待它們成為‘重磅炸彈’藥物。原因之一是，在未來幾年中，Pradaxa和Xarelto有望獲批用于多種VTE治療適應癥，其中包括心房顫動引發(fā)的中風及復發(fā)性VTE的預防。根據目前Pradaxa和Xarelto的市場表現，我們預計這些藥物將會在其他市場上快速擴張，并實施深層次的滲透。”
勃林格殷格翰已經向FDA提交申請，希望將Pradaxa用于預防心房顫動病人可能發(fā)生的中風，并且預計會在2010年底或2011年初獲得批準。據估計，這將促使Pradaxa的全球銷售額到2018年達到13億美元(合10億英鎊)。拜耳預計將在今年晚些時候提交申請，將Xarelto用于中風預防這一大眾市場。
然而，這些藥物并不能將這一治療領域據為己有，因為許多制藥公司也在躍躍欲試，它們必將在這一治療領域展開競爭。2009年秋季，賽諾菲安萬特生產的Multaq作為一種AF治療藥物被推向市場。不過，迄今為止，該藥并沒有產生與銷售預期相匹配的收入。
